Aunque las versiones iniciales del Mustang con motor Allison ya estaban combatiendo en Inglaterra, Italia, incluso en la India y Birmania con el famoso 1er Grupo de Comando Aéreo , el P-51 demostró todo su potencial en la batalla por la superioridad aérea sobre Europa que se inició en 1943, con la campaña de bombardeo estratégico emprendida por los aliados. En la ofensiva, se combinaron las fuerzas aéreas inglesas y norteamericanas para atacar los puntos clave de la infraestructura militar germana en Europa continental. La RAF bombardeaba de noche y la USAF se encargó del bombardeo diurno. Hasta la llegada del P-51, la 8ªy la 9ª Fuerzas Aéreas de la USAF libraban una batalla sangrienta que en 1943 parecía decantarse del lado alemán debido a las enormes pérdidas que suponían las incursiones diurnas.

North American P-51B, que equipó las primeros escuadrones en GB.

Pero el 3 de noviembre de 1943 desembarcó en Newbury (Berkshire, Inglaterra) el recién creado 354º Grupo de Caza procedente de EEUU y cuyo primer destino fue el aeródromo de Grenham Commons. El grupo había recibido instrucción en diferentes bases americanas con el P-39 Airacobra, pero nada más llegar a Inglaterra se les comunicó la noticia de que serían la primera unidad equipada con el P-51B. El día 13 de noviembre se trasladaron al que sería su definitivo campo de operaciones, el aeródromo de Boxted, cerca de Colchester (Essexshire) y el día 1 de diciembre ya estaban volando en su primera misión de escolta sobre Bélgica y Francia. Las cosas no estaban como para perder el tiempo. El 354º estuvo activo durante toda la Guerra y se convertiría en el Grupo de Caza que derribó más aviones enemigos durante la contienda, con 701. Participó en todas las batallas aéreas europeas de importancia y estuvo basado sucesivamente en Inglaterra, Francia y finalmente en Alemania. El Mayor James H. Howard fue condecorado en 1944 con la Medalla de Honor del Congreso cuando a bordo de su P-51B derribó 3 aviones y dañó otros tres durante una misión de escolta que le hizo famoso  él y a su avión, bautizado Ding-Hao, como recuerdo de su paso por la escuadrilla de “Tigres Voladores” en China.

El éxito de P-51B como caza de escolta aceleró el equipamiento de casi todos los grupos de caza de la 8ª Fuerza Aérea y de la 9ª con Mustang, conviviendo casi siempre con los P-47 Thunderbolt.  Pero a pesar de su éxito inicial, el Mustang no era un avión carente de defectos. Cuando el depósito interno del fuselaje estaba lleno, se comportaba de forma algo traicionera al retrasar su centro de gravedad. En esas condiciones y a plena carga, era muy fácil entrarlo en pérdida y causaba cierto respeto en los pilotos novatos. Su visibilidad era deficiente, debido al anticuado diseño de su cabina. Los británicos solucionaron parcialmente ese problema instalando una cubierta tipo “Malcom” en sus Mustang Mk II. El montaje oblicuo de sus ametralladoras también fue fuente de numerosos problemas durante los combates, y eran frecuentes los encasquillamientos en los momentos decisivos. Además el P-51B tenía poca capacidad de fuego para la época.  Estos y otros problemas a veces se subsanaban con remedios provisionales que aportaban los mecánico de las unidades operacionales.

Gran parte de esas dificultades se resolvieron cuando llegó a las unidades de caza la nueva versión del Mustang, el P-51D. Con una cabina tipo burbuja la visibilidad era excelente. Se rediseñó la instalación de las ametralladoras eliminando su inclinación y se añadieron dos ametralladoras más. Se instaló el motor Packard V-1650-7 que entregaba 1.695 hp a 3.140 mts.

North American P-51D, la versión más numerosa del Mustang.

Con los Mustang P-51B/D la campaña de bombardeo estratégico pudo reanudarse y los resultados de los combates pronto cambiaron drásticamente. Las pérdidas de bombarderos B-24 y B-17 se redujeron considerablemente, mientras que los cazas abatidos de la Luftwaffe aumentaron, y lo que fue más significativo, la capacidad alemana para remplazarlos empeoró notablemente por los bombardeos.  En enero de 1944, el Comandante de la 8ª Fuerza Aérea James Doolittle, cambió la filosofía de actuación de la USAF en Europa, que hasta ese momento tenía como objetivo la protección de los bombarderos, marcando como prioritaria una nueva meta: la total destrucción de la Fuerza Aérea alemana allí donde se encontrara. Se autorizó a los cazas a separarse de los bombarderos durante sus misiones de escolta para ir a buscar a los cazas enemigos en vez de esperarlos. Este cambio de táctica aumentó el número de combates y propició el principio del fin de la Luftwaffe. El propio Doolittle reconoció en sus memorias posteriormente que esa había sido la decisión más importante que tomó durante la Segunda Guerra Mundial. Con ella multitud de escuadrones de P-51 y P-47 barrieron Europa durante gran parte de 1944, diezmando a la Luftwaffe y preparando el terreno para el desembarco de Normandía el 6 de junio de 1944, en el que la 8ª Fuerza Aérea proporcionó la cobertura aérea necesaria sin ningún problema, pues en aquellas fechas la superioridad aérea aliada era incontestable.

Los Mustang volaron en todos los teatros de operaciones hasta el fin de la Guerra. En Europa Central con la 8ª y la 9ª Fuerza Aérea, además de la RAF, en Italia y el Mediterráneo con la 15ª Fuerza Aérea,  en China, India y Birmania con la 10ªy 14ª Fuerzas Aéreas y en el Pacífico y Australia con la 5ª Fuerza Aérea. Las experiencias de combate son incontables y se enfrentó con la mayoría de los cazas rivales de la época.

El P-51D era superior en maniobrabilidad,  radio de giro y régimen de ascenso a la mayoría de las versiones del Messerchsmitt Bf-109 alemán y del Focke Wulf Fw190. Sólo los tipos D y Ta-152 de este último aventajaban en algunos aspectos al Mustang, pero nunca en maniobrabilidad. En estos casos, la experiencia del piloto era fundamental, y ahí los alemanes tenían las de perder, pues la capacidad para sustituir pilotos muertos en combate cayó drásticamente cuando en 1944 la ofensiva aérea aliada y las ofensivas rusas en el este diezmaron la Luftwaffe de pilotos experimentados. Los únicos aviones alemanes netamente superiores al Mustang fueron lo primeros birreactores operacionales del mundo, los Messerchsmitt Me 262, y aún con ellos los Mustang tuvieron más éxito que ningún otro caza, aprovechando la poca capacidad de reacción de estos aparatos durante las fases de despegue y aterrizaje.

En el Pacífico el asunto no era diferente. El avión que formaba la espina dorsal de la Fuerza Aérea japonesa, el Mitsubishi A6M “Zeke”, bautizado “Zero” por los aliados, era un diseño de preguerra que al igual que el Me109 había acabado sus posibilidades cuando el Mustang llegó en 1944. Sólo las versiones de algunos cazas más modernos como el Kawanishi N1K2-J “Shiden Kai” podían enfrentarse al P-51D con garantías, pero este modelo nunca estuvo en el aire en cantidades significativas. Volviendo al Zero, éste era un excelente caza para 1941, pero en 1944 adolecía de falta de potencia y velocidad, sobre todo a gran altura, y además soportaba muy mal los daños en el combate. Su excesiva ligereza estructural lo hacían muy vulnerable.

Con el empleo masivo de cazas como el Mustang, los aliados barrieron a la Luftwaffe de Europa consiguiendo la total superioridad aérea sobre el territorio, condición indispensable para iniciar una invasión con garantías.